妊娠期肺栓塞的预防与处理

　　朱洁萍 滕银成

　　本文版权所有，欢迎分享；如需转载，请注明出处，谢谢！

　　肺栓塞是栓塞物堵塞肺动脉或其分支所引起肺循环障碍的疾病，包括血栓栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞、空气栓塞等，这里所讨论的肺栓塞是其中最常见的血栓栓塞。妊娠期凝血因子水平增高，抗凝因子水平相对下降，纤溶酶活性降低，使血液系统处于高凝状态，这一生理性变化的积极意义是减少了分娩期的出血风险，但同时也增加了血栓形成的风险。肺栓塞是妊娠期危及母胎生命的严重并发症，其发病率为0.09‰~0.70‰[1]，是发达国家孕产妇死亡的主要原因，也是我国非产科因素导致孕产妇死亡的重要原因。

　　一、妊娠期肺栓塞的高危因素及发病机理

　　肺栓塞是静脉血栓（venous thromboembolism, VTE）的严重并发症，妊娠期的肺栓塞主要是由盆腔及下肢静脉形成的血栓脱落后堵塞肺动脉所致。妊娠期VTE的高危因素主要包括以下几个方面。

　　（一）妊娠

　　妊娠本身就是肺栓塞的高危因素。妊娠期动脉栓塞和静脉栓塞的风险均增加，但以静脉栓塞为主，大约占80%，且多为下肢（左下肢多见）和盆腔静脉栓塞。除了孕妇血液呈高凝状态这一生理因素外，妊娠期静脉血容量增加、静脉血流缓慢、妊娠子宫对盆腔静脉的压迫、孕妇活动量减少等多种因素的存在，使妊娠期VTE的发病风险比同龄非孕妇女增加7~10倍，发病率为0.5‰~1.2‰。肺栓塞发生率在妊娠早、中、晚期基本相仿，而产褥期的发病风险则进一步增加至同龄非孕妇女的20倍[2]。但近期有研究显示，妊娠晚期VTE发病率明显高于早、中期，并于产后到达高峰，之后逐渐下降，到产后12周时降至孕前水平[3]。

　　（二）获得性易栓症

　　获得性易栓症包括自身免疫性疾病，如抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮；血液系统疾病，如红细胞增多症、血小板增多症；内分泌疾病，如糖尿病、Cushing综合征；以及肾病综合征、肝病、恶性肿瘤等。抗磷脂综合征和系统性红斑狼疮的孕妇容易发生复发性流产，而一旦成功妊娠，也就成了妊娠期栓塞性疾病的高危人群。

　　（三）遗传性易栓症

　　包括蛋白C和蛋白S缺陷、抗凝血酶Ⅲ缺陷、凝血因子V基因Leiden突变、亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR）基因突变、高同型半胱氨酸血症等。遗传性疾病有明显的种族差异，如凝血因子V基因Leiden突变、MTHFR基因突变、凝血酶原基因突变等在白种人，尤其是高加索人中高发，中国人中非常少见；而遗传性的蛋白C和蛋白S缺陷是中国人静脉血栓症的重要危险因素。这些遗传性改变使凝血功能增强而纤溶功能减弱，凝血-纤溶系统失平衡，血管内血栓形成，从而引起一系列妊娠期并发症。常见遗传因素导致血栓形成的相对危险度见表1

　　（四）其他因素

　　妊娠期肺栓塞的高危因素还包括：（1）静脉血栓或肺栓塞病史：是妊娠期肺栓塞或(deep venous thrombosis, DVT)的最主要危险因素，再次妊娠时发病风险明显增加，约1/3妊娠期发生静脉栓塞的孕妇既往有栓塞病史[5]。（2）肥胖：当体重指数＞30时，VTE发病风险增加2~3倍，重度肥胖者（体重指数＞40）风险更高[6]。（3）制动或久坐：有研究发现，长途旅行（连续乘坐交通工具4 h以上）之后的几周内发生静脉栓塞的风险增加2倍[7]。（4）摄入过量红肉或加工肉类、果蔬类摄入不足等。

　　上述因素，尤其是遗传性或获得性易栓症的存在，使妊娠期发生VTE的风险明显增加，约50%的妊娠期血栓栓塞患者存在遗传性或获得性易栓症[8],英国皇家妇产科学院建议对所有早孕孕妇进行VTE风险评估[9]。目前国内VTE或肺栓塞仍属于妊娠期罕见并发症，因此不推荐将易栓症作为常规筛查项目。但是对曾经发生过栓塞事件的妇女，应考虑到有易栓症的可能，如能提供孕前咨询，进行针对性的筛查，可及早评估妊娠期再发栓塞事件的风险，以制定个体化的孕期管理计划。

　　二、妊娠期肺栓塞的诊断

　　对于妊娠期肺栓塞的诊断，到目前为止尚无一个被普遍接受和可推广的诊断流程。由于具有典型肺栓塞三联征（呼吸困难、咯血、胸痛）的较少（发生率不足30%），而且很多不典型肺栓塞的症状和体征在正常孕妇中也常发生，如呼吸短促、心动过速、下肢肿胀等，因此提高对妊娠期肺栓塞的重视对及时诊断至关重要。虽然在临床可疑为肺栓塞的孕妇中最终确诊的不到10%，但在高度怀疑肺栓塞的情况下，应及时完成客观性检查以明确诊断。（一）改良的Wells评分法诊断肺栓塞

　　肺栓塞常用的诊断方法是Wells评分法和Geneva评分，但并不适用于妊娠期。有学者提出一种适用于妊娠期的改良Wells评分法（modified wells score，MWS）（表2）[10]，当总分≥6分时肺栓塞的诊断敏感度和特异度都很高，分别为100%和90%，但阳性预测值仅为36%。Cutts等[11]对MWS评分法在临床可疑肺栓塞病例中的诊断价值进行了回顾性分析，≤4分为“不太可能”，＞4分为“可能”，诊断敏感度和阴性预测值都达到100%，特异度60%，阳性预测值为5%。因此，这种临床评估方法有助于筛选可疑病例，并对肺栓塞的风险进行分级，但不能单独用以排除或诊断DVT或肺栓塞。

　　（二）影像学检查

　　1.下肢血管彩色多普勒超声联合加压法：在确诊的非妊娠期肺栓塞的患者中，有23%~52%经彩色多普勒超声联合加压法检查发现有肢体近端的血栓形成，其中大多有DVT的症状和体征[1]。彩色多普勒超声在妊娠期应用的优势在于其安全性，避免射线检查对胎儿的影响。对于临床可疑肺栓塞且同时有DVT症状或体征的孕妇，该法可作为排除DVT的首选检查手段。需要注意的是，下肢血管超声结果阴性并不能排除肺栓塞，因为有一些病例可能表现为孤立的盆腔静脉血栓；另外由于妊娠期下肢静脉血流缓慢，彩色多普勒超声也存在假阳性结果的可能。基于超声检查的无创性、无致畸性以及高特异度的特点，很多专家推荐将其作为妊娠期可疑肺栓塞的初始检查项目，而不用考虑是否一定存在DVT的临床表现。

　　2.胸部X线平片和CT检查：如果彩色多普勒超声检查结果为阴性，或无法做出明确判断，就必须进行胸部X线平片检查。肺栓塞患者胸片上可表现为肺不张、肺水肿、渗出性病变等，但在诊断明确的肺栓塞孕妇中仍有50%可表现为正常胸片。胸片有异常表现者，需进一步行CT肺血管成像检查以明确诊断。对于临床可疑肺栓塞而胸片表现正常者，国外学者多推荐行肺通气/灌注扫描（ventilation-perfusion scan, V/Q）。如果肺灌注扫描结果正常，一般认为可排除肺栓塞，不必再行肺通气扫描检查。结果异常者，需行肺通气扫描，并结合临床症状做出判断。

　　有关两种不同影像学检查（CT肺血管成像或V/Q）对照研究的样本量都很小，研究结果并不一致，甚至相反，因此目前尚无成熟的、被普遍接受的影像学诊断路径。图1是最近英国学者推荐的诊断路径，供临床医生参考［12］。

　　但循证医学证据表明，胸片检查时胎儿所吸收的射线剂量远远小于胎儿的致畸剂量（>50 mGy）。因此，在妊娠期的任何时候，一次胸部X线平片对胎儿的影响都是可以忽略的[12]。对于临床症状倾向于肺栓塞的孕妇，不应以妊娠为理由限制上述放射性检查的进行。不同放射性检查时胎儿的射线暴露剂量见表3[13]。

　　（三）非影像学检查

　　D-二聚体检测对非妊娠的临床可疑肺栓塞有一定诊断价值，尤其是临床低度可疑病例，阴性结果可以放心排除肺栓塞。而妊娠期情况则不同，正常妊娠期血浆D-二聚体水平缓慢升高，产后即快速下降，到产后4~6周降至孕前水平，因此D-二聚体检测对于妊娠期肺栓塞的诊断特异度较差。对于临床表现高度可疑的病例，D-二聚体正常并不足以排除妊娠期VTE。目前不推荐将血浆D-二聚体检测作为对妊娠期临床可疑DVT或肺栓塞的评估方法。其他检查方法，如心电图、动脉血气分析等，在非妊娠期肺栓塞和妊娠期肺栓塞的诊断中的价值都很有限。

　　三、妊娠期肺栓塞的预防

　　考虑到易栓症妇女妊娠期肺栓塞的高风险、以及妊娠期肺栓塞给母胎造成的严重后遗症，临床常对一些高危孕妇进行预防性抗凝治疗。有报道显示，既往有VTE或肺栓塞发作者，如不给予预防性抗凝治疗，妊娠期再发的风险为2.4%~12.2%，而预防性抗凝治疗者VTE的再发率则可降低至0%~2%[14-15]。但最近一项对16个妊娠期预防性抗凝治疗的随机对照研究的meta分析结果显示[16]，低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）组和普通肝素（unfractionated heparin, UFH）组之间、LMWH组或UFH组与安慰剂组之间、LMWH组或UFH组与未治疗组之间，有症状栓塞事件、有症状肺栓塞、有症状DVT的发生率均无统计学差异；各组间发生栓塞的风险值也无统计学意义，仅在次要观察指标方面LMWH组优于UFH组：如LMWH组较少发生因药物不良反应而停止治疗的情况（相对危险度=0.07），胎儿丢失和出血事件（包括分娩期出血）的发生率也较低；阴道分娩后或剖宫产后的对照研究同样也未能提供足够证据证实LMWH或UFH预防性抗凝能降低产褥期肺栓塞和DVT的发生。由于妊娠期的特殊性，预防性抗凝治疗也可能给母胎带来不良影响。因此易栓症孕产妇是否能从预防性抗凝治疗中获益？抗凝指征如何把握？治疗方案该如何制定？不同治疗方案的副反应如何？解答这些问题还需要更多高质量的大规模随机对照研究来提供证据。

　　四、妊娠期肺栓塞的处理

　　目前药物治疗的经验大多来自对非孕患者的研究结果。

　　（一）抗凝治疗

　　抗凝治疗启动时机的选择取决于以下几方面：临床对肺栓塞诊断可能性的评估、何时能完成诊断性检查、病情的严重程度以及出血的风险。在影像学检查结果完成之前，临床医生应该对肺栓塞的可能性做出及时评估。临床评估应考虑以下因素：患者的症状和体征是否符合肺栓塞、有无肺栓塞的高危因素、肺栓塞是否为可能性最大的诊断、有无DVT的证据。对于临床高度怀疑为肺栓塞的孕妇，在前述影像学检查结果出来之前，如果没有绝对禁忌证，即应启动抗凝治疗。

　　1.肝素：UFH和LMWH不通过胎盘，没有致畸作用，也不增加胎儿出血风险，是孕期可选的抗凝剂。妊娠期UFH的药代动力学特征与非孕期不同，表现为半衰期短，血浆药物浓度峰值低，其原因可能是妊娠期循环血量增加，导致药物容积增加，肾小球滤过率增加使药物清除率增加，与UFH结合的血浆蛋白合成增加，降低了药物的生物利用度。与UFH比较，LMWH的药代动力学相对较稳定，生物利用度高，与血小板相互作用小，很少会引起UFH所致的血小板减少症。最重要的是，LMWH所致妊娠期出血的风险很低，文献报道2 777例接受LMWH治疗的孕妇中，产前和产时出血的发生率只有1.98%[17]。因此多个指南均推荐LMWH作为妊娠期肺栓塞的预防和治疗用药。美国胸内科医师协会在其2012年“基于循证医学证据的临床实践指南”中推荐：妊娠期急性VTE的孕妇予以皮下注射LMWH，抗凝治疗至少持续到产后6周（整个治疗周期至少3个月）；正在接受LMWH或UFH治疗的孕妇，如果需要计划分娩，建议至少在停药24 h后开始引产或剖宫产[18]。

　　LMWH在使用过程中是否需要定期监测凝血功能？支持者建议每1~3个月进行凝血功能检测，通过对药物剂量的调整（从小剂量开始，逐渐增加），使血浆抗Xa因子活性维持在0.6~1.0 IU/ml范围内。而反对者则认为，LMWH治疗期间需要增加剂量的孕妇非常少，而且血浆抗Xa因子活性检测也不是临床上广泛应用的一个项目。英国皇家妇产科学院的指南推荐，使用LMWH期间不需要常规检测凝血功能，极度肥胖或有肾功能减退者需动态监测血浆抗Xa因子活性[19]。血浆抗Xa因子活性低于0.5 IU/ml通常意味着药物剂量不足。

　　2.其他抗凝药物：华法林是维生素K拮抗剂，是非孕期肺栓塞治疗的常用药，尤其适用于需要长期抗凝治疗的患者。但该药能通过胎盘，有致畸作用，孕早期胎儿暴露可导致鼻部发育不良、肢体发育不良等，孕中晚期可导致胎儿颅内出血、神经系统发育不良、死胎、室间隔缺损等，因此孕妇禁用。其他凝血酶抑制剂，如Fondaparinux（人工合成的选择性Xa因子抑制剂）、阿加曲班注射液等，由于缺乏孕期用药安全的证据，孕期不推荐使用[20]。

　　（二）溶栓和取栓治疗

　　发生大块肺栓塞时，孕妇往往很快会出现血液动力学不稳定的情况，此时单一的抗凝治疗通常无效。对于非妊娠患者，最迅速有效的方法就是溶栓治疗。溶栓药物包括链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活物。链激酶不通过胎盘，是常用溶栓剂。由于妊娠的特殊性，在决定溶栓治疗前，需要权衡考虑溶栓可能导致的严重出血对母胎的致命影响。妊娠期肺栓塞接受溶栓治疗的患者中发生出血的几率约为8%，绝大部分是生殖道出血[21]。因此必须在预期利益大于预知风险的前提下才能做出溶栓的决定。欧洲心脏病协会（European Society of Cardiology, ESC）在其指南中（2008年）明确表示：除外病情危及孕妇生命而又无法马上施行手术取栓的情况，分娩期禁忌溶栓治疗[21]。虽然文献报道手术取栓的母胎死亡率较高（围产儿死亡率高达10%~20%），但仍有不少成功的病例报道[22-23]。

　　导管接触性溶栓是近20年用于治疗深静脉血栓和肺栓塞的新方法，与传统系统性溶栓比较，其优点是创伤小、溶栓效果好、药物用量少、出血发生率低等优点。但由于治疗过程中的造影剂和射线的原因，妊娠是导管接触性溶栓的禁忌。

　　五、产科处理

　　妊娠期发生肺栓塞者，应结合病情严重程度、孕周及胎儿宫内情况等因素综合分析，再做出继续妊娠或终止妊娠的决定。对于使用抗凝剂的孕妇，建议选择合适的时机计划分娩（引产或择期剖宫产），尽可能降低因非计划分娩带来的出血或栓塞风险。通常情况下，如果没有分娩期出血性并发症，在引产前或剖宫产前一天应将治疗剂量的LMWH调整到预防剂量，术后3 h继续按预防剂量给药，12 h后再调整为治疗剂量。LMWH或UFH抗凝治疗者术后发生切口血肿的风险增加，发生率约为2%，因此可考虑放置切口引流，皮肤层间断缝合以利引流。正在使用治疗剂量抗凝药物的孕妇，至少在最后用药的24 h后方可行椎管内麻醉[24]。

　　总之，肺栓塞是妊娠期罕见并发症，给母胎的生命带来巨大威胁。妊娠期肺栓塞的诊断、治疗和预防仍面临较多困难和问题。提高每一位产科医生对该病的认识，可避免或减少在诊治过程中走弯路，这将直接影响到疾病的治疗结局。

　　参 考 文 献（略）

　　朱洁萍, 滕银成. 妊娠期肺栓塞的预防与处理[J/CD].中华产科急救电子杂志，2014，3(2):90-95.

　　内容转载自公众号

　　产科急救在线

　　了解更多