zhenzhubay.com
本站规则用户注册设为首页珍珠文库网站使用帮助面壁处投票Copyright隐私规则举报须知CMFYDXLAW

珍珠湾全球网

 找回密码
 用户注册
珍珠湾全球网 › 标签 › 青蒿素

tag 标签: 青蒿素

相关帖子

 版块 作者 回复/查看 最后发表

没有相关内容

相关日志

分享 屠呦呦诺贝尔奖颁奖现场演讲：中医药给世界的一份礼物
热度 3 稻草 2015-12-8 10:04
　　 　　屠呦呦演讲现场 　　 　　现场图 　　 　　屠呦呦引用毛泽东 　　屠呦呦同时对国家的信任表示感谢，并强调了中国传统中医药的价值。屠呦呦引用毛泽东的话——“中国医药学是一个伟大宝库，应当努力发掘，加以提高。”屠呦呦说，青蒿素正是从这一宝库中发掘出来的。通过抗疟药青蒿素的研究经历，深感中西医药各有所长，二者有机结合，优势互补，当具有更大的开发潜力和良好的发展前景。 　　最后，屠呦呦引用“欲穷千里目，更上一层楼”作为演讲的结束语，并祝在场的科研工作者们再各自研究领域都能再上一层楼。 　　 演讲全文如下： 　　尊敬的主席先生，尊敬的获奖者，女士们，先生们： 　　今天我极为荣幸能在卡罗林斯卡学院讲演，我报告的题目是：青蒿素——中医药给世界的一份礼物 　　在报告之前，我首先要感谢诺贝尔奖评委会，诺贝尔奖基金会授予我2015年生理学或医学奖。这不仅是授予我个人的荣誉，也是对全体中国科学家团队的嘉奖和鼓励。在短短的几天里，我深深地感受到了瑞典人民的热情，在此我一并表示感谢。 　　谢谢WilliamC.Campbell(威廉姆.坎贝尔)和Satoshiōmura(大村智)二位刚刚所做的精彩报告。我现在要说的是四十年前，在艰苦的环境下，中国科学家努力奋斗从中医药中寻找抗疟新药的故事。 　　关于青蒿素的发现过程，大家可能已经在很多报道中看到过。在此，我只做一个概要的介绍。这是中医研究院抗疟药研究团队当年的简要工作总结，其中蓝底标示的是本院团队完成的工作，白底标示的是全国其他协作团队完成的工作。蓝底向白底过渡标示既有本院也有协作单位参加的工作。 　　中药研究所团队于1969年开始抗疟中药研究。经过大量的反复筛选工作后，1971年起工作重点集中于中药青蒿。又经过很多次失败后，1971年9月，重新设计了提取方法，改用低温提取，用乙醚回流或冷浸，而后用碱溶液除掉酸性部位的方法制备样品。1971年10月4日，青蒿乙醚中性提取物，即标号191#的样品，以1.0克/公斤体重的剂量，连续3天，口服给药，鼠疟药效评价显示抑制率达到100%。同年12月到次年1月的猴疟实验，也得到了抑制率100%的结果。青蒿乙醚中性提取物抗疟药效的突破，是发现青蒿素的关键。 　　1972年8至10月，我们开展了青蒿乙醚中性提取物的临床研究，30例恶性疟和间日疟病人全部显效。同年11月，从该部位中成功分离得到抗疟有效单体化合物的结晶，后命名为“青蒿素”。 　　 　　20世纪50年代，在中医研究院中药研究所任研究实习员的屠呦呦(右)与老师楼之岑副教授一起研究中药。(演讲幻灯片) 　　1972年12月开始对青蒿素的化学结构进行探索，通过元素分析、光谱测定、质谱及旋光分析等技术手段，确定化合物分子式为C15H22O5，分子量282。明确了青蒿素为不含氮的倍半萜类化合物。 　　1973年4月27日，经中国医学科学院药物研究所分析化学室进一步复核了分子式等有关数据。1974年起，与中国科学院上海有机化学研究所和生物物理所相继开展了青蒿素结构协作研究的工作。最终经X光衍射确定了青蒿素的结构。确认青蒿素是含有过氧基的新型倍半萜内酯。立体结构于1977年在中国的科学通报发表，并被化学文摘收录。 　　1973年起，为研究青蒿素结构中的功能基团而制备衍生物。经硼氢化钠还原反应，证实青蒿素结构中羰基的存在，发明了双氢青蒿素。经构效关系研究：明确青蒿素结构中的过氧基团是抗疟活性基团，部分双氢青蒿素羟基衍生物的鼠疟效价也有所提高。 　　 　　演讲现场 　　这里展示了青蒿素及其衍生物双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿乙醚的分子结构。直到现在，除此类型之外，其他结构类型的青蒿素衍生物还没有用于临床的报道。 　　1986年，青蒿素获得了卫生部新药证书。于1992年再获得双氢青蒿素新药证书。该药临床药效高于青蒿素10倍，进一步体现了青蒿素类药物“高效、速效、低毒”的特点。 　　1981年，世界卫生组织、世界银行、联合国计划开发署在北京联合召开疟疾化疗科学工作组第四次会议，有关青蒿素及其临床应用的一系列报告在会上引发热烈反响。我的报告是“青蒿素的化学研究”。上世纪80年代，数千例中国的疟疾患者得到青蒿素及其衍生物的有效治疗。 　　听完这段介绍，大家可能会觉得这不过是一段普通的药物发现过程。但是，当年从在中国已有两千多年沿用历史的中药青蒿中发掘出青蒿素的历程却相当艰辛。 　　目标明确、坚持信念是成功的前提。1969年，中医科学院中药研究所参加全国“523”抗击疟疾研究项目。经院领导研究决定，我被指令负责並组建“523”項目课题组，承担抗疟中药的研发。这一项目在当时属于保密的重点军工项目。对于一个年轻科研人员，有机会接受如此重任，我体会到了国家对我的信任，深感责任重大，任务艰巨。我决心不辱使命，努力拼搏，尽全力完成任务! 　　学科交叉为研究发现成功提供了准备。这是我刚到中药研究所的照片，左侧是著名生药学家楼之岑，他指导我鉴别药材。从1959年到1962年，我参加西医学习中医班，系统学习了中医药知识。化学家路易˙帕斯特说过“机会垂青有准备的人”。古语说：凡是过去，皆为序曲。然而，序曲就是一种准备。当抗疟项目给我机遇的时候，西学中的序曲为我从事青蒿素研究提供了良好的准备。 　　信息收集、准确解析是研究发现成功的基础。接受任务后，我收集整理历代中医药典籍，走访名老中医并收集他们用于防治疟疾的方剂和中药、同时调阅大量民间方药。在汇集了包括植物、动物、矿物等2000余内服、外用方药的基础上，编写了以640种中药为主的《疟疾单验方集》。正是这些信息的收集和解析铸就了青蒿素发现的基础，也是中药新药研究有别于一般植物药研发的地方。 　　关键的文献启示。当年我面临研究困境时，又重新温习中医古籍，进一步思考东晋(公元3-4世纪)葛洪《肘后备急方》有关“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”的截疟记载。这使我联想到提取过程可能需要避免高温，由此改用低沸点溶剂的提取方法。 　　关于青蒿入药，最早见于马王堆三号汉墓的帛书《五十二病方》，其后的《神农本草经》、《补遗雷公炮制便览》、《本草纲目》等典籍都有青蒿治病的记载。然而，古籍虽多，确都没有明确青蒿的植物分类品种。当年青蒿资源品种混乱，药典收载了2个品种，还有4个其他的混淆品种也在使用。后续深入研究发现：仅ArtemisiaannuaL.一种含有青蒿素，抗疟有效。这样客观上就增加了发现青蒿素的难度。再加上青蒿素在原植物中含量并不高，还有药用部位、产地、采收季节、纯化工艺的影响，青蒿乙醚中性提取物的成功确实来之不易。中国传统中医药是一个丰富的宝藏，值得我们多加思考，发掘提高。 　　在困境面前需要坚持不懈。七十年代中国的科研条件比较差，为供应足够的青蒿有效部位用于临床，我们曾用水缸作为提取容器。由于缺乏通风设备，又接触大量有机溶剂，导致一些科研人员的身体健康受到了影响。为了尽快上临床，在动物安全性评价的基础上，我和科研团队成员自身服用有效部位提取物，以确保临床病人的安全。当青蒿素片剂临床试用效果不理想时，经过努力坚持，深入探究原因，最终查明是崩解度的问题。改用青蒿素单体胶囊，从而及时证实了青蒿素的抗疟疗效。 　　团队精神，无私合作加速科学发现转化成有效药物。1972年3月8日，全国523办公室在南京召开抗疟药物专业会议，我代表中药所在会上报告了青蒿No.191提取物对鼠疟、猴疟的结果，受到会议极大关注。同年11月17日，在北京召开的全国会议上，我报告了30例临床全部显效的结果。从此，拉开了青蒿抗疟研究全国大协作的序幕。 　　今天，我再次衷心感谢当年从事523抗疟研究的中医科学院团队全体成员，铭记他们在青蒿素研究、发现与应用中的积极投入与突出贡献。感谢全国523项目单位的通力协作，包括山东省中药研究所、云南省药物研究所、中国科学院生物物理所、中国科学院上海有机所、广州中医药大学以及军事医学科学院等，我衷心祝贺协作单位同行们所取得的多方面成果，以及对疟疾患者的热诚服务。对于全国523办公室在组织抗疟项目中的不懈努力，在此表示诚挚的敬意。没有大家无私合作的团队精神，我们不可能在短期内将青蒿素贡献给世界。 　　疟疾对于世界公共卫生依然是个严重挑战。WHO总干事陈冯富珍在谈到控制疟疾时有过这样的评价，在减少疟疾病例与死亡方面，全球范围内正在取得的成绩给我们留下了深刻印象。虽然如此，据统计，全球97个国家与地区的33亿人口仍在遭遇疟疾的威胁，其中12亿人生活在高危区域，这些区域的患病率有可能高于1/1000。统计数据表明，2013年全球疟疾患者约为1亿9千8百万，疟疾导致的死亡人数约为58万，其中78%是5岁以下的儿童。90%的疟疾死亡病例发生在重灾区非洲。70%的非洲疟疾患者应用青蒿素复方药物治疗(Artemisinin-basedCombinationTherapies,ACTs)。但是，得不到ACTs治疗的疟疾患儿仍达5千6百万到6千9百万之多。 　　疟原虫对于青蒿素和其他抗疟药的抗药性。在大湄公河地区，包括柬埔寨、老挝、缅甸、泰国和越南，恶性疟原虫已经出现对于青蒿素的抗药性。在柬埔寨-泰国边境的许多地区，恶性疟原虫已经对绝大多数抗疟药产生抗药性。请看今年报告的对于青蒿素抗药性的分布图，红色与黑色提示当地的恶性疟原虫出现抗药性。可见，不仅在大湄公河流域有抗药性，在非洲少数地区也出现了抗药性。这些情况都是严重的警示。 　　世界卫生组织2011年遏制青蒿素抗药性的全球计划。这项计划出台的目的是保护ACTs对于恶性疟疾的有效性。鉴于青蒿素的抗药性已在大湄公河流域得到证实，扩散的潜在威胁也正在考察之中。参与该计划的100多位专家们认为，在青蒿素抗药性传播到高感染地区之前，遏制或消除抗药性的机会其实十分有限。遏制青蒿素抗药性的任务迫在眉睫。为保护ACTs对于恶性疟疾的有效性，我诚挚希望全球抗疟工作者认真执行WHO遏制青蒿素抗药性的全球计划。 　　在结束之前，我想再谈一点中医药。“中国医药学是一个伟大宝库，应当努力发掘，加以提高。”青蒿素正是从这一宝库中发掘出来的。通过抗疟药青蒿素的研究经历，深感中西医药各有所长，二者有机结合，优势互补，当具有更大的开发潜力和良好的发展前景。大自然给我们提供了大量的植物资源，医药学研究者可以从中开发新药。中医药从神农尝百草开始，在几千年的发展中积累了大量临床经验，对于自然资源的药用价值已经有所整理归纳。通过继承发扬，发掘提高，一定会有所发现，有所创新，从而造福人类。 　　最后，我想与各位分享一首我国唐代有名的诗篇，王之涣所写的“登鹳雀楼”：白日依山尽，黄河入海流，欲穷千里目，更上一层楼。请各位有机会时更上一层楼，去领略中国文化的魅力，发现蕴涵于传统中医药中的宝藏! 　　衷心感谢在青蒿素发现、研究、和应用中做出贡献的所有国内外同事们、同行们和朋友们! 　　深深感谢家人的一直以来的理解和支持! 　　衷心感谢各位前来参会! 　　谢谢大家! 　　
个人分类: 科技转贴|3771 次阅读|6 个评论
分享 青蒿素的中医基础
热度 2 岳东晓 2015-10-10 04:38
先看看屠呦呦获得诺贝尔奖到底做了什么工作。具体到她个人，其工作仅限于提取了青蒿素这一有效成分。屠呦呦并没有做分析青蒿素的化学组成、确定其化学结构、人工合成青蒿素的工作。这些事情是其他人做的，这些人没有获得诺贝尔奖 --- 这些后继工作是现代物理化学相对简单的运用，不具备诺奖资格。 屠呦呦更没有给出青蒿素作用的生物化学原理 --- 这个分子这么个相当漂亮的结构是怎么偏偏成了疟虫的杀手，而不杀死其他细胞呢？ 这个精确打击的生物化学似乎迄今没有定论。 由此可见，屠呦呦工作的含金量就在于她从青蒿中提取了青蒿素。 这跟从鸦片中提取吗啡是类似的。不同的是，青蒿素意义重大，它对于疟疾最有效，而疟疾破坏性很大，青蒿素拯救了很多生命。 屠呦呦 是怎么在无数植物中锁定青蒿的？ 当然是根据中国古代文献。 她的提取方法呢？ 屠呦呦正是根据中医文献确定了正确的提取方法。之前使用高温煮沸的提取均告失败，她是看了中医文献里面提到【青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之】，才意识到可能不能使用高温煮的方式（高温导致青蒿素失效）。 古人这个“ 青蒿一握” 聊聊数语，显然是经过各种实验总结出来的。可以推测，古人应该尝试过其他的方法，如生吃、小炒、晒干、慢煮等等，这才发现“手握、 绞取汁”这一中医中并不常见的提取方式。 当然，古人没有分子、结晶等概念，所以不会进一步去锁定某个化学成分。但用水浸泡，然后“ 绞取汁”已经算是一种初步的提取了，没有让病人把青蒿连根带叶吃掉，而是只取汁，说明古人已经确定有效成分在汁里。这个确定应该是多次实验的结果。 中医药的研究方法于现代医学并无本质区别。中医是拿药给病人试，李时珍有时就是自己测试，多种药试下来，有效的就写下，没效的忽略。美国现代医学其实也是，各种药物，拿去给病人试，先试会不会吃死人，然后试效果，能有10% 的疗效，就可以FDA批准了。 可以这么说，中医已经给青蒿素的发现提供了55%的信息。屠呦呦完成了剩下的45% -- 从汁里进行了进一步萃取。 当然，承认青蒿素的55%中医基础不是说传统中医具有取代性，但是说明中医（以及其他古代智慧）中存在很多给现代科学提供启发的东西。 汉人的退化是严重的。李约瑟在写《中国科学技术史》的时候，汉人已经退化到如此的程度，乃至已经基本无法看懂自己祖先的科技著作。而李约瑟这个西方科学家利用自己深厚的现代科学素养耗费毕生经历才把中国古代科技进行了一个总结。屠呦呦在毛泽东的指示下通过研读祖先的科技著作取得了诺贝尔奖级别的成果，无疑是汉文明复兴的一个标志。
个人分类: 科普|6127 次阅读|2 个评论
分享 惊爆：中国女科学家屠呦呦获得诺贝尔奖
热度 6 稻草 2015-10-5 18:17
中国女科学家屠呦呦与威廉·坎贝尔、大村智分享2015年诺贝尔生理学与医学奖。以上三人因发现治疗蛔虫寄生虫新疗法获奖。屠呦呦以发明青蒿素而闻名。 　　 1967年，由中国60多个研究机构、500多名植物化学和药理学研究人员共同参与，旨在尽快研制出抗疟新药的“523项目”正式启动， 1969年初，屠呦呦被任命为中国中医研究院中药研究所“523项目”的课题组长，在中国传统医学医药宝库中寻找分离治疗疟疾的有效成份。 1971年提取的编号为191的青蒿萃取液，在治疗被P.berghei疟原虫感染的小鼠和被P.cynomolgi疟原虫感染的猴子时，有效率达到了100%。这一发现是青蒿中有效成份青蒿素发现过程中的一个重大突破。 1973年，屠呦呦合成出了双氢青蒿素，以证实其羟（基）氢氧基族的化学结构，但当时她却不知道自己合成出来的这种化学物质以后被证明比天然青蒿素的效果还要强得多。 1975年，在中国科学院上海有机所和中科院生物物理所的协助下，确定了青蒿素的立体化学结构。
个人分类: 科技转贴|4708 次阅读|9 个评论
分享 中医要发展，必须现代化
热度 6 岳东晓 2014-6-10 01:47
中医要发展，必须现代化。现代化是什么？就是科学化。否则，停留在古人的水平，是不会发展的，而是会逐渐失去市场。 古人平均寿命多少？不过30。无论你是农民还是皇帝，得点伤寒就很可能一命呜呼了。古代劳动人民平均寿命约30，皇帝的平均寿命也是这个量级。想想看，皇帝的御医们应该是中国最高层级的，为什么历史上御医不能让皇帝们多活几年？只能说明传统医学的作用有限。乔布斯不信科学，其实他体内肿瘤（胰腺癌）早被发现，用100年前的医学都可以应付，但他相信东方的神秘主义，得了癌症想靠所谓传统医学救命，虽有千亿资产，结果年纪轻轻就糊里糊涂死了。当然，乔布斯不是死于中医。但这个不讲科学的教训是普适的。 鲁迅有句全盘否定中医的话让某些鲁迅的中医粉丝们很受伤，我就不提了，因为我认为他是错误的。 中医是古代中国人经验与敏锐观察力的结晶，但古人经验的总结往往是模糊的、不精确的。比如说，古人察觉到潮汐与月亮有关，这是一个敏锐的观察。但接下来用阴阳学说开始解释，就是稀里糊涂一大通。而牛顿力学两个方程就给你精确算出来了。这个我 进行过科普 的。 中医的支持者们喜欢以青蒿素为例，说明中医有用。但青蒿素是怎么成功的？毛泽东指导中国科技工作者从古代的智慧里寻找灵感。这个寻找灵感不是照搬古人，割一大捆青蒿，做成糖浆。而是要用现代科学对古人的东西进行发展。所以，屠呦呦的团队先是分析提取了青蒿中的有效成分，然后是进行化学结构的测定，然后是人工合成。把发展传统医学转化为一个化学问题。你就算能从青蒿中提取青蒿素，那也是微乎其微的，不知要种植多少亩才能弄出1两。一旦你用现代科学，能够从基本原料人工合成，你就成了原始人眼里的上帝 --- 青蒿素救活了数百万人。 中医是科学吗？ 从广义的定义看，凡是系统化的知识体系都可以称为科学。从这个广义定义，中医也算是科学。但是炼丹术也符合这个广义定义。现代科学的定义包含一个重要要素，那就是可证伪性(Falsifiability)。如果根据这个定义，中医就很可能不算科学，更不算现代科学。 打个不好听的比方，现在的中医就像国民党，思想落后，不思进取。我曾经论述过，为什么老毛打败老蒋？ 那是科学的胜利。老毛相信现代科学，老蒋是不信现代科学的土豹。所以，老毛才搞了10多年，氢弹都造出来了。那些留美的博士们到老蒋那效忠，却只能坐在办公室看报纸、接电话。老蒋有钱有人才，但完全不懂科技的决定性作用，甚至加以排斥。 现代医学已经开始走向了分子、量子层次，建立在坚实的化学与物理基础上。中医在数千年中所积累的经验性知识，应该进行系统的现代科学化。抛弃那些神秘主义的东西，争取使中医经验升华为现代科学。青蒿素就是一个很好的范例。
个人分类: 科普|9022 次阅读|5 个评论
分享 青蒿素：中药与毛泽东科学思想的产物（ZT）
热度 7 岳东晓 2013-1-23 11:48
《 肘后备急方: 治寒热诸疟方》: “青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之” ---- 葛洪 (Eastern Jin Dynasty) 《本草纲目》 卷三： “青蒿：虚疟寒热，捣汁服” ----李时珍 （Ming Dynasty) 没有毛泽东的理论指导，不从中国5000年文明中寻找灵感，而是言必称希腊，青蒿素就不可能发明。屠呦呦本人也明言这是毛主席的指示。 文革结束了这么多年，中国医学科学界拿不出一样能跟文革期间发明的青蒿素相比的成果，为什么？思想被对西方的盲目迷信所禁锢，而丧失创造的勇气，是一个重要原因。 没有毛泽东，今天中国就可能不会有氢弹、导弹、飞船。为什么？崇洋者们会以为那只有白人能搞。到今天，中国也是世界上唯一掌握了这几样科技的非白人国家。 关于屠呦呦的报道，少不了这几句点评：“离诺奖最近的中国女人”，“值得获诺贝尔奖。” 1972年3月8日，在南京一次会议上，以“毛泽东思想指导发掘抗疟中草药”为题，屠呦呦汇报了自己在青蒿上的发现。很快，云南和山东等数个研究小组借鉴了她的方法，对青蒿进行研究。 http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(11)00950-0 Artemisinin: Discovery from the Chinese Herbal Garden LouisH. Miller 1 , , and Xinzhuan Su 1 1 Laboratory of Malaria and Vector Research, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Rockville, MD 20852, USA Corresponding author Summary This year's Lasker DeBakey Clinical Research Award goes to Youyou Tu for the discovery of artemisinin and its use in the treatment of malaria—a medical advance that has saved millions of lives across the globe, especially in the developing world. 青蒿素：源自中草药园的发现 米勒 路易斯* (Louis H. Miller*) 和苏新专 (Xin-zhuan Su) 美国国立卫生研究院过敏与传染病研究所，疟疾与媒介研究室 美国马里兰州 (20852)，罗克维尔市 *通讯联络人： 米勒 路易斯 (Louis H. Miller) NIAID/NIH/Twinbrook III, 12735 Twinbrook Parkway, Room 3E-32D, Rockville, MD 20852 USA 电子邮件: [email protected] 电话: (301) 496-2183 传真: (301) 402-2201   摘要 今年的拉斯克－狄贝基临床医学研究奖 (Lasker DeBakey Clinical Medical Research Award) 授予了中国科学家屠呦呦，以表彰她在青蒿素 (artemisinin) 的发现及其应用于治疗疟疾方面所做出的杰出贡献。这一医学发展史上的重大发现，每年在全世界, 尤其在发展中国家, 挽救了数以百万计疟疾患者的生命。 在基础生物医学领域，许多重大发现的价值和效益并不在短期内显而易见。但也有少数，它们的诞生对人类健康的改善所起的作用和意义是立竿见影的。由屠呦呦和她的同事们一起研发的抗疟药物青蒿素就是这样的一个例子。从上个世纪90年代末以来，青蒿素作为治疗疟疾的一线药物挽救了无数的生命，其中大部分是生活在全球最贫困地区的儿童。 “523项目”带来的希望 或许不可思议的是， 青蒿素的故事原来始于中国文化大革命和援越抗美战争时期 。当年在越南战争的战场上，由于 疟疾的流行，作战双方的士兵纷纷感染疟疾，严重地影响了部队战斗力 。抗氯喹的恶性疟原虫 (Plasmodium falciparum) 的出现更成为当时疟疾防治的主要难题，这也促使了作战双方政府在新抗疟药物的研发上的大量投入。 美方的努力促成了甲氟喹 (mefloquine) 的发现 。数据显示，使用单剂量的甲氟喹就能治愈感染氯喹抗性疟原虫的患者 (Trenholme et al., 1975)。然而，由于当时的北越政府缺乏相应的研究机构和科研条件，他们只能转而求助于中国。 1967年5月23日，在毛泽东主席和周恩来总理的指示下，来自全国各地的科研人员聚集北京就疟疾防治药物和抗药性研究工作召开了一个协作会议；一项具有国家机密性质、代号为“523项目”的计划就此启动了。该项目组织了来自~60多个研究机构和单位的500多名研究人员参与 (张剑方等. 2006)。项目短期的目标是要尽快研制出能在战场上有效控制疟疾的药物 (到1969年已确立三种防治方案) ，而它的长远目标是通过筛选合成化合物和中草药药方与民间疗法来研发出新的抗疟药物。 由于“523项目”具有军事机密的性质，项目的研究结果是不允许向外公布的。在“文革”时期，发表科学论文也是不可能的。这种种原因导致这项工作当时并不被523项目以外的人所知, 但课题的研究信息与进展还是以报告的形式在研究人员的内部会议上进行了自由地交流。 没有文献,没有出版记录，到底谁才是发现青蒿素的主要贡献者呢？当我们 (Miller与苏) 于2007年着手探究青蒿素研发的历史时，我们对问题的答案还一无所知。 经过深入的调查研究, 我们毫无疑问地得出结论：中国中医科学院北京中药研究所的屠呦呦教授是发现青蒿素的首要贡献者。1969年1月，屠呦呦被任命为北京中药研究所523课题组的组长,领导对传统中医药文献和配方的搜寻与整理。1981年10月，屠呦呦在北京代表523项目首次向到访的世界卫生组织研究人员汇报了青蒿素治疗疟疾的成果 (Tu, 1981)。 从古代药方到现代药物 在调查和收集过程中，屠呦呦和她的课题组成员筛选了2000余个中草药方并整理出了640种抗疟药方集。他们以鼠疟原虫为模型检测了200多种中草药方和380多个中草药提取物。在研究中他们发现青蒿提取物 (一种菊科艾属植物，学名为Artemisia annua L.) 对鼠疟原虫的抑制率可达68%。但是后续的实验结果却显示，青蒿提取物对鼠疟原虫的抑制率只有12-40%。对此屠教授认为，低抑制率可能是由于提取物中有效成份浓度过低的原因造成的。于是他们着手对提取方法进行改进。通过翻阅古代文献，特别是东晋名医葛洪 (公元283-343年) 的著作《肘后备急方》中的“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”,她意识到常用煎熬和高温提取的方法可能破坏了青蒿有效成份。不出所料，改用乙醚低温提取后, 研究人员如愿获得了抗疟效果更好的青蒿提取物。 可是，这样得到的青蒿提取物仍具毒性和副作用。针对这个情况,屠教授进一步去除了青蒿提取物中不具抗疟效果的酸性部分但保留了毒性低抗疟力改善的中性部分。在1971年10月进行的鼠疟测试实验中他们发现，这种中性的青蒿提取物 (编号191#) 对鼠疟原虫的抑制率达100%。1972年3月8日在南京召开的523会议上，屠呦呦报告了这一结果。屠教授在会议上提供的一些关键的提炼参数也加速了提纯青蒿晶体的进程。在接下来的几个月里，尽管屠呦呦的研究团队在获得高质量的青蒿晶体上遇到了一些挫折,另外两个团队 (云南药物研究所的罗泽渊和山东省中医药研究所的魏振兴等) 通过使用屠呦呦提供的信息和提取方法,很快就从当地的黄花蒿A. annua L. (译者注：A. annua L是叫黄花蒿或青蒿还有争论) 中提炼出了具有良好的抗鼠疟原虫效果的纯青蒿晶体。在广州中医药大学的李国桥小组主持的临床实验中, 云南药物研究所提取的青蒿素展示了极好的抗疟疗效。 有趣的是，与此相关青蒿素的X-衍射晶体结构、药理学、以及青蒿素抗非重症疟和抗重症脑型疟的学术论文里却只有青蒿研究协作组的署名而没有个人的名字 (1979)。该论文阐明了青蒿素是一种带有过氧基团的倍半萜内酯，结构中的过氧基团与青蒿素的抗疟活性有关 (图1)。1985年，美国沃尔特-里德陆军研究所 (Walter Reed Army Institute of Research, WRAIR) 的Klayman从生长于波托马克河 (Potomac River) 河岸的青蒿A. annua中分离出一种与青蒿素相同的化合物。Klayman在研究中发现，植物体中只有极少的天然成份含过氧基团。尽管WRAIR的研究人员对大量的羟基过氧化物进行了测验，但并未发现具有抗疟活性的物质 (Klayman, 1985)。 由广州中医药大学李国桥教授领导的两项临床研究对青蒿素和甲氟喹进行了比较。在此研究中，他们首次建议为了防止疟疾的复发和抗药性疟原虫的产生，应考虑复方药物疗法 (Jiang et al., 1982; Li et al., 1984)。与甲氟喹相比较，青蒿素具有高效、速效的特点，能在数小时内清除寄生虫。但是青蒿素的药效半衰期短，为获得更好的治疗效果，应与另外一种药物组成复方进行用药。接受青蒿素单方治疗的病人一般能很快恢复，但是如果病人过早停药，往往会导致疟疾症状的复发。这种非完全治愈的情形可能引起抗药性疟原虫的产生。李国桥的研究团队也开发出一种用于治疗脑型疟的含青蒿素的栓剂，目前这种栓剂已在非洲地区的临床上使用。栓剂的使用缩短了治疗周期并提高了存活率。 获知中国人发现了青蒿素之后，Nick White (一位在泰国工作的英国牛津大学教授) 也开始对青蒿素及衍生物进行研究。他证实了青蒿素及其衍生物具有抗疟速效的特点，并不遗余力地倡导青蒿素及其衍生物与另外一种伴侣药物组合给药以彻底清除疟原虫。 目前这种青蒿素复方已成为世界上治疗疟疾的标准疗法。由于他在这些方面的重要贡献， Nick White于2010年获得了加拿大盖尔德纳奖 (Canada Gairdner Award)。 除了青蒿素的发现，“523项目” 还研制出了多种可以与青蒿素组合的药物，其中包括苯芴醇 (lumefantrine), 哌喹 (piperaquine), 和双喹哌 (pyronaridine) 等。“523项目”的成功反映了其特有的，集众多的研究单位和科研工作者之长的大协作精神。 与抗药性的不懈斗争 一个重要却还无法回答的问题是青蒿素或青蒿素衍生物的药效在未来还能保持多久？也许我们能从其它抗疟药物的历史得到一些启示。在前一种天然药物奎宁 (quinine) 的引入之前，疟疾在全球是一种死亡率极高的疾病。奎宁的使用迅速降低了人类患疟疾的死亡率。在意大利，奎宁价格的下降导致奎宁使用量的增加，进而使得患者死亡率急剧下降。而当恶性疟原虫对合成的抗疟药氯喹 (chloroquine) 产生抗性后，小孩患疟死亡率迅速升高的情形也就不足为奇了。在氯喹抗性被鉴定出是由于位于疟原虫的PfCRT转运蛋白的编码基因的突变引起之后 (Fidock et al., 2000) ，这些突变也被阐明其实并非源于非洲、而是从东南亚引入非洲的 (Wooton et al., 2002)。 非洲国家与地区的公共卫生组织目前遇到的一个主要棘手的问题是对何时改变疟疾治疗策略作决定。因为可选择的疗法有限，在决定改变疗法之前需要对其功效进行一番周密的评估。然而，在改变疗法的过程中患者的死亡 (尤其是儿童) ，常常会在新疗法引入之前发生。磺胺-乙胺嘧啶 (sulfadoxine-pyrimethamine，商品名为：凡西达Fansidar) 是在氯喹之后引入非洲地区的一种抗疟组合药。在其使用后不久，便有大量的报道指出恶性疟原虫对凡西达产生了抗性。研究显示，凡西达抗性的发生是因为疟原虫二氢叶酸还原酶编码基因和二氢喋酸合成酶编码基因的突变引起的。同样，甲氟喹作为单一的抗疟药引入亚洲后也产生了抗药性。不幸的是，甲氟喹抗性疟原虫的产生也削弱了Fansimef (一种由凡西达和甲氟喹组合的复方药) 的药效。另外，由于甲氟喹的造价昂贵，这种药并不适合在非洲地区使用。 坚持使用青蒿素类复方药至少在一段时间内能阻止青蒿素抗药性的发生 (图1)。为了保护青蒿素的功效,我们需要谨慎地评估伴侣药物的疗效。我们希望这些青蒿素复方能长期有效，以减少因疗法的更替而带来的死亡。 另一个要面临的问题是一旦产生青蒿素抗性，接下来我们将采用什么药物？ 有证据称，与以往的报道或泰国其它地区的情况相比较，柬泰边境地区的临床治疗过程中疟原虫被清除的周期正在延长, 可能显示对青蒿素及衍生药物的抗性正在柬泰边界悄然发生 (Dondorf et al., 2009)。然而，体外和体内试验显示，使用和以往相同剂量的青蒿素均能杀灭所谓的‘抗性’疟原虫。 尽管人们在青蒿素抗性的问题上还存在着争议，谨慎的做法是假定它是抗药性发生的早期并设法去限制这些‘抗性’疟原虫的传播。在某种程度上,这也映射出与其它药物如氯喹抗性和磺胺-乙胺嘧啶的早期抗性相似的流行病发展模式。 这二者的抗性都起源于东南亚、而后传播至非洲地区。因为疟原虫抗药性的产生和传播极其迅速，我们一定要提高警惕。从这个角度奎宁其实是个特例。在使用奎宁的百余年里，治愈所需奎宁剂量的增加的幅度 (耐药性上升幅度) 还是相对缓慢的。我们希望这种情况也能发生在其他中草药如青蒿素上。 抗疟治疗的未来 基于青蒿素的结构和作用机制，研究人员也正努力研制其它的抗疟化合物。我们已经知道青蒿素的抗疟活性与血红蛋白的消化和血红素铁的释放有关； 它们最终诱导虫体内的氧化应激反应 (Klonis et al., 2011)。正如Klayman1985年所指出的，只有极少的天然产物含过氧基团，这种过氧化物也为我们在研发新抗疟药上提供了一个契机 (Charman et al., 2011)。 但是谁将去开发这些新的药物？虽然青蒿素的发现源于战争；我们希望未来会有更加和平的动力去驱动抗疟新药的研发。然而，长期以来，疟疾都不被制药商所关注。 制药商们更愿意将资源和精力投放到富庶国度里有利可图的疾病上。为填补这一欠缺 ，像Medicines for Malaria Venture (MMV) 等公私合资的组织或许能给我们提供一个药物研发的成功典范。高通量大规模筛选化合物等现代化手段也可能带给我们新的抗疟药。 另外一个与疾病治疗和防治密切相关的问题是对于降低死亡率的效果有多大？在全球许多地区,青蒿素复方疗法和经菊酯类杀虫剂处理的蚊帐几乎是同时应用于来控制疟疾。这些措施已经降低了非洲许多地区的疟疾发病率,但仔细的数据分析的结果仍然令我们无法推断究竟是哪一种措施导致了疟疾患病率以及相应的死亡率的降低 (O’Meara et al., 2010)。令人不安的是在非洲，近年蚊媒对菊酯类杀虫剂的抗性有明显上升的趋势 (Ranson et al., 2011)。在塞内加尔的Dielmo村庄，一条源于地下泉水的小溪流经这村庄导致了疟疾感染一直保持在一个较高的水平。对这个地区的一项研究指出, 当地的疟疾患病率虽然在采取防治措施后有了显著降低，最近却有回升的迹象 (Trape et al., 2011) .这个现象有可能与耐药性蚊媒的出现有关。 一旦耐药性蚊媒广泛扩散和蔓延，加上因为疟疾疫情的减少导致人群保护性免疫力的下降，人们就只能完全依赖于青蒿素复方疗法来进行防治。只要传播疟原虫的蚊媒仍在非洲地区滋生，疟疾就有可能复燃。 尽管战胜疟疾的任务仍然很艰巨，屠呦呦和她中国的同事们发现的青蒿素给我们带来了希望。青蒿素的发现不愧是现代医学史上的一项伟大的成就。 致谢 在文稿和文中插图的起草期间Susan Pierce博士 (LIG, NIAID) 和Thomas E. Wellems博士 (LMVR, NIAID) 提出了一些宝贵的意见；厦门大学的李剑博士及Cancer Cell的杨晓虹博士在英译中过程中提供了大力协助；插图由Alan Hoofring绘制；在此一并向他们表示感谢！本项工作得到了美国国立卫生研究院 (NIH) 过敏与传染病研究所 (NIAID) 所内研究计划项目的资助。 掺考文献 Charman, S.A., Arbe-Barnes, S, Bathurst, I.C., Brun, R., Campbell, M., Charman, W.N., Chiu, F.C.K., Chollet, J., Craft, J.C., Creek, D.J. et al. (2011) Proc. Natl. Acad.Sci. U S A. 108, 4400-4405. Dondorp, A.M., Nosten, F., Poravuth, Y., Das, D., Phyo, A.P., Tarning, J., Lwin, K.M., Ariey, F., Hanpithakpong, W., Lee, S.J. et al. (2009) N. Engl.J. Med. 361, 455-467. Fidock DA, Nomura T, Talley AK, Cooper RA, Dzekunov SM, Ferdig MT, Ursos LM, Sidhu AB, Naudé B, Deitsch KW et al. (2000) Mol. Cell 6, 861-871. Jiang, J.-B., Li, G.-Q., Guo, X.-B., Kong, Y.C., Arnold, K. (1982) Lancet 2, 285-288. Klayman, D.L. (1985) Science 228, 1049-1055. Klonis, N., Crespo-Ortiz MP, Bottova, I., Abu-Bakar, N., Kenny, S., Rosenthal, P.J., Tilley, L. (2011) Proc. Natl. Acad.Sci. U S A. 108,11405-10410. Li, G., Arnold , K., Guo, X., Jian, H., Fu, L. (1984) Lancet 2, 1360-1361. O’Meara, W.P., Mangeni, J.N., Steketee, R., Greenwood, B. (2010) Lancet Infect Dis.10, 545-555. Qinghaosu Antimalarial Coordinating Research Group (1979) Chinese Med. J. 12, 811-816. Ranson, H., N’Guessan, R., Lines, J., Moiroux, N., Nkuni, Z., Corbel, V. (2011) Trends Parasitol. 27, 91-98. Trape, J.F., Tall A., Diagne, N., Ndiath, O., Ly, A.B., Faye, J., Dieye-Ba, F., Roucher, C., Bouganali, C., Badiane, A., et al. (2011) Lancet Infect. Dis. Published online August 18, 2011. 10.1016/S1473-3099 (11) 70194-3. Trenholme, C.M., Williams, R.L., Desjardins, R.E., Frisher, H., Rieckmann, K.H., Canfield, C.J. (1975) Science 190, 792-794. Tu, Y.Y. (1981) Fourth Meeting of the WHO Scientific Working Group on the Chemotherapy of Malaria TDR/CHEMAL-SWG (4) / (QHS) /81.3 Wootton, J.C., Feng, X., Ferdig, M.T., Cooper, R.A., Jianbing Mu. J., Baruch, D.I., Alan J. Magill, A.J., Su X. (2002) Nature 418, 320-323. 张剑方等 (2006) 《迟到的报告——五二三项目与青蒿素研发纪实》。 羊城出版社， 广 州 510085. ISBN 7-80651-539-9.,   青蒿素 维基百科，自由的百科全书 維基百科 的醫學內容只供參考， 並不能視作專業意見 。任何健康問題應諮詢專業的醫護人員。 青蒿素 IUPAC命名 (3 R ,5a S ,6 R ,8a S ,9 R ,12 S ,12a R )- octahydro-3,6,9-trimethyl-3,12- epoxy-12 H -pyrano - 1,2-benzodioxepin-10(3 H )-one 識別 CAS號 63968-64-9 ATC編碼 P01 BE01 PubChem CID 68827 ChemSpider 62060 異名 Artemisinine, Qinghaosu 化學性質 化學式 C 15 H 22 O 5 分子量 282.332 g/mol SMILES 搜尋 Jmol 3D模型 ， eMolecules ， PubChem 物理性質 密度 1.24 ± 0.1g/cm³ 熔點 152–157°C (306–315°F) 治療考量 懷孕分級 ? 合法狀態 ? 途徑 口服 青蒿素 ，又名 黄花蒿素 ，是由 菊科 植物 黄花蒿 所提煉出來的 倍半萜內酯 化合物，是治療 恶性疟原虫 所引发的 瘧疾 的特效藥。 1969年－1972年间， 屠呦呦 领导的523课题组发现并从 黄花蒿 中提取了青蒿素 。屠呦呦也因此获得2011年 拉斯克奖 临床医学奖 。 目录 1 发现历史 2 化学式 3 理化性质 4 不良反应 5 药物分类 6 衍生物 7 参考文献 8 参见 发现历史 青蒿素的发现在一定程度上归功于时任中国领导人 毛泽东 。20世纪60年代， 越南战争 时期， 北越 军队受到 疟疾 困扰。为此，北越向中国求援。于是，毛泽东向他的顶级科学家下令要求他们帮助研发相关药物。该项目始于1967年5月23日，代号523项目。在接下来14年中，来自60所军民机构的500位科学家参与了此项目。 图1. 抗疟药青蒿素 自屠呦呦和她的同事从中草药植物青蒿 (Artemisia annua L) 中发现了青蒿素 (artemisinin) 之后，人们已合成许多青蒿素衍生物，其中包括活性比青蒿素更好的双氢青蒿素 (dihydroartemisinin)。为了保护这一重要的抗疟药，将青蒿素与另外一种药物组成的复方疗法是当今唯一推广使用的治疗方案。根据青蒿素的抗疟活性有赖于它的过氧桥这一特点，在未来我们也许能
个人分类: 毛泽东|19202 次阅读|8 个评论
更多...

Archiver|手机版|珍珠湾全球网

GMT+8, 2024-5-30 22:28 , Processed in 0.067498 second(s), 11 queries , Apc On.

Powered by Discuz! X2.5

回顶部